La epidemia del VIH se ha pasado por alto durante la pandemia de COVID-19, pero representa una amenaza crítica y constante para la salud humana con aproximadamente 1,5 millones de nuevas infecciones solo en el último año.
Los desarrolladores de medicamentos y los equipos de investigación han estado buscando curas y nuevas modalidades de tratamiento para el VIH durante más de 40 años, pero están limitados por su comprensión de cómo el virus establece la infección en el cuerpo humano. ¿Cómo este virus pequeño y sin pretensiones con solo 12 proteínas, y un genoma de solo un tercio del tamaño del SARS-CoV-2, secuestra las células del cuerpo para replicarse y propagarse a través de los sistemas?
Un equipo interdisciplinario de Northwestern buscó responder esa misma pregunta.
En el nuevo estudio del equipo, el 1 de abril en la revista Nature Communications , los científicos utilizaron un nuevo enfoque de edición de genes CRISPR para identificar genes humanos que eran importantes para la infección por VIH en la sangre, encontrando 86 genes que pueden desempeñar un papel en la forma en que el VIH se replica y causa enfermedades, incluidos más de 40 que nunca se han analizado en el contexto de la infección por el VIH.
Las CRISPR, acrónimo en inglés de Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, o Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas, se producen en el genoma de ciertas bacterias, esta enzima (la CRISPR) actúa como “tijeras moleculares”, que corta y edita, o corrige, en una célula, el ADN; de allí que los investigadores puedan emplear una técnica basada en los CRISPR (conocida como CRISPR-Cas9) para controlar la expresión de genes según convenga a los fines de su investigación.
El estudio propone un nuevo mapa para comprender cómo el VIH se integra en nuestro ADN y evoluciona a una infección crónica.
"Los tratamientos farmacológicos existentes son una de nuestras herramientas más importantes en la lucha contra la epidemia del VIH y han sido increíblemente efectivos para suprimir la replicación y propagación viral", dijo Judd Hultquist investigador del Northwestern Medicine, "Pero estos tratamientos no son curativos, por lo que las personas que viven con el VIH deben seguir un régimen de tratamiento estricto que requiere acceso continuo a una buena atención médica asequible; ese simplemente no es el mundo en el que vivimos" agrega.
Hultquist dijo que con una mayor comprensión de cómo se replica el virus, los tratamientos algún día podrían convertirse en curas. Hultquist es director asociado del Centro de Genómica de Patógenos y Evolución Microbiana de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern y se desempeña como profesor asistente de medicina en enfermedades infecciosas en Feinberg.
Hasta ahora, los estudios se han basado en el uso de células cancerosas humanas inmortalizadas (como las células HeLa) como modelos para estudiar cómo se replica el VIH en el laboratorio. Si bien estas células son fáciles de manipular en el laboratorio, son modelos imperfectos de células sanguíneas humanas. Además, la mayoría de estos estudios usan tecnología para reducirlos niveles de expresión de determinados genes, pero no los desactiva por completo como con CRISPR, lo que significa que los científicos no siempre pueden determinar claramente si un gen estuvo involucrado en ayudar o suprimir la replicación viral.
"Con el sistema CRISPR, no hay intermediarios: el gen está activado o desactivado", dijo Hultquist. "Esta capacidad de activar y desactivar genes en células aisladas directamente de la sangre humana cambia las reglas del juego: este nuevo ensayo es la representación más fiel de lo que sucede en el cuerpo durante la infección por VIH que podríamos estudiar fácilmente en el laboratorio".
En el estudio, las células T, el principal blanco del VIH, se aislaron de sangre humana donada y se eliminaron cientos de genes mediante la edición de genes CRISPR-Cas9. A continuación, las células "knock-out" se infectaron con VIH y se analizaron. Las células que perdieron un gen importante para la replicación viral mostraron una disminución de la infección, mientras que las células que perdieron un factor antiviral mostraron un aumento de la infección.
A partir de ahí, el equipo validó los factores identificados eliminándolos selectivamente en nuevos donantes, donde encontraron una ruptura casi uniforme de las vías recién descubiertas y las bien investigadas.
Avanzando hacia una cura para el VIH
Hultquist dijo que sus hallazgos representaban una "división perfecta" de factores nuevos y conocidos para saber que estaban haciendo algo bien.
"Esta es una gran prueba de concepto de que los pasos y procesos que tomamos para realizar el estudio fueron sólidos y bien pensados", dijo Hultquist. "El hecho de que casi la mitad de los genes que encontramos se hayan descubierto previamente aumenta la confianza en nuestro conjunto de datos. La parte emocionante es que más de la mitad (46) de estos genes nunca antes se habían analizado en el contexto de la infección por VIH, por lo que representan nuevos vías terapéuticas potenciales para investigar".
El equipo está entusiasmado con el desarrollo de esta tecnología para permitir la detección de todo el genoma en la que eliminan o activan de forma independiente cada gen en el genoma humano para identificar todos los posibles factores del huésped del VIH. Estos datos representarían una pieza crítica en el rompecabezas, que los acercaría aún más a las estrategias curativas.